Myopathie des ceintures

Que sont les myopathies des ceintures ?
Les dystrophies musculaires des ceintures (''Limb Girdle Muscular Dystrophy'' ou LGMD) sont un groupe hétérogène de maladies musculaires d'origine génétique. Ce sont des maladies génétiques que l'on distingue selon leur mode de transmission, autosomique dominant ou autosomique récessif :
- les formes dominantes comportent actuellement la LGMD1A, la LGMD1B, la LGMD1C la LGMD1D, LGMD1E, LGMD1F et la LGMD1G ;
- les formes récessives comportent actuellement la LGMD2A, la LGMD2B, la LGMD2C, la LGMD2D, la LGMD2E, la LGMD2F, la LGMD2G, la LGMD2H, LGMD2I, LGMD2J et la LGMD2K; on les classe également selon l'anomalie protéique en cause, lorsque celle-ci est connue : à titre d'exemple, on distingue ainsi les calpaïnopathies (LGMD2A), les myopathies des ceintures avec déficit en sarcoglycanes (LGMD2C, LGMD2D, LGMD2E, LGMD2F) et la dysferlinopathie (LGMD2B) ou les cavéolinopathies (LGMD1C).

Les dystrophies musculaires des ceintures héréditaires concernent globalement 5 à 6 personnes sur 1 million. Les formes autosomiques dominantes sont plus rares que les formes autosomiques récessives, avec une ou quelques familles décrites pour chacune des formes.


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Comment se manifestent-elles ?
Les dystrophies musculaires des ceintures se manifestent par une perte progressive de la force des muscles du bassin (ceinture pelvienne) et des muscles des épaules (ceinture scapulaire).
Elles sont très variables dans leur mode d'expression clinique et leur évolution. Dans les formes récessives, les premiers signes apparaissent souvent avant 20 ans. Dans les formes dominantes, le début peut être plus tardif. Les premiers signes consistent principalement en des difficultés pour courir, pour monter les escaliers et se relever du sol. Les chutes sont fréquentes. Les mollets peuvent paraître très musclés (hypertrophie des mollets), surtout dans les sarcoglycanopathies.
Une atteinte respiratoire est possible, dans certaines formes, mais elle n'est pas évolutive. L'atteinte cardiaque est rare, sauf dans la LGMD1B et la LGMD1C.


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Comment évoluent-elles ?
L'évolution de ces maladies est très variable. Elle peut être lente ou rapide.
Le déficit des muscles des membres inférieurs s'accompagne souvent de déformations de la colonne vertébrale (hyperlordose) et d'un raccourcissement des tendons d'Achille (rétractions tendineuses). La marche devient difficile, mais tout dépend de la maladie en cause. Ainsi, certaines sarcoglycanopathies présentent une évolution comparable à celle de la dystrophie musculaire de Duchenne ou celle de Becker. D'autres dystrophies des ceintures sont peu ou pas évolutives.


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Comment fait-on le diagnostic ?
La connaissance du mode de transmission est un élément essentiel du diagnostic.
Le diagnostic clinique est basé sur la localisation du déficit musculaire, son évolutivité et l'étude du mode de transmission génétique. Le diagnostic clinique doit être complété par des examens (prise de sang, scanner ou IRM musculaires, électromyogramme, biopsie musculaire) qui visent à préciser l'atteinte des muscles et sa topographie. La prise de sang permet de mesurer la concentration sanguine en certaines enzymes musculaires telles que les CPK.
Un prélèvement de quelques fragments de muscle (biopsie musculaire) permet de mettre en évidence la dégénérescence du tissu musculaire et essaie d’identifier le déficit protéique causal. Une prise de sang permet ensuite de procéder à l'analyse moléculaire du gène codant la protéine suspecte, à partir de l'ADN des globules blancs.


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Que peut-on faire ?
Une surveillance annuelle est recommandée pour faire un bilan musculaire, orthopédique, cardiaque et respiratoire.
La prise en charge orthopédique (kinésithérapie, appareillage) doit être précoce, régulière et adaptée à chaque situation personnelle. Elle permet de lutter contre les conséquences néfastes de la maladie, en maintenant notamment, la souplesse des articulations (la perte de la force musculaire peut entraîner des déformations articulaires).
Les aides techniques peuvent aussi compenser la perte de certaines possibilités motrices. Le fauteuil roulant permet de retrouver l'autonomie de se déplacer.



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À quoi sont dues les formes dominantes ?
- Des mutations dans le gène de la myotiline (localisé sur le chromosome 5 dans la région 5q31-q33) sont responsables la dystrophie des ceintures autosomique dominante 1A (LGMD1A).
La myotiline est une protéine sarcomérique qui, localisée dans la strie Z, jouerait un rôle de régulateur dans l'organisation des filaments d'actine (filaments fins de l'appareil contractile de la fibre musculaire) dans le muscle. Des chercheurs ont établi une interaction de la myotiline avec la filamine 2, une protéine impliquée dans la réorganisation de l'actine et dans la transmission du signal associé au mouvement de déplacement des cellules (migration cellulaire).

- L'anomalie en cause dans la LGMD 1B est une déficience en lamine A/C, protéine de la membrane du noyau des cellules, due à des mutations du gène LMNA, situé sur le chromosome 1 (région 1q21.2).
Les équipes de recherche disposent d'un modèle animal (une souris) d'inactivation du gène des lamines A/C. Les mutations identifiées dans le gène codant les lamines A/C sont trouvées dans plusieurs maladies : une forme autosomique dominante de myopathie des ceintures (LGMD1B), une forme autosomique de dystrophie musculaire d'Emery-Dreifuss, une forme familiale de cardiomyopathie dilatée avec maladie du système de conduction, certaines formes héréditaires de lipodystrophie familiale, une forme axonale autosomique récessive de maladie de Charcot-Marie-Tooth, une dysplasie acromandibulaire et une forme de progeria (vieillissement précoce).

- L'anomalie en cause dans la LGMD 1C est une déficience en cavéoline 3, composant spécifique du muscle (dont le gène est situé sur le chromosome 3 en 3p25).
- La LGMD1D a été associée à un locus situé sur le chromosome 6, en 6q23.
- La LGMD1E a été associée au chromosome 7 (région 7q32)
- Certaines familles présentent une forme dominante de LGMD non localisée sur les loci connus.



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À quoi sont dues les formes récessives ?
- Les calpaïnopathies (LGMD2A) sont dues à l'altération ou à l'absence d'une enzyme spécifique du muscle squelettique : la calpaïne musculaire (gène CAPN3 sur le chromosome 15), une protéase calcium-dépendante.

- La dysferlinopathie (LGMD2B) est due à une déficience de la dysferline, une protéine localisée à la membrane de la fibre musculaire et qui s’exprime très tôt dans le développement de l’embryon. La souris sjl est une modèle animal spontané pour cette forme de myopathie.Le gène de la dysferline (sur le chromosome 2 en 2p12-14) est également en cause dans une myopathie distale, la myopathie de Miyoshi. La dysferline joue un rôle dans les processus de réparation membranaire.

- Les sarcoglycanopathies (LGMD2C, LGMD2D, LGMD2E, LGMD2F) sont dues à des anomalies de l’une des protéines qui participent, avec la dystrophine, à la structure des fibres musculaires : les sarcoglycanes (gènes de la gamma-sarcoglycane localisé en 13q12, de l'alpha-sarcoglycane localisé en 17q21, de la bêta-sarcoglycane localisé en 4q12 et de la delta-sarcoglycane localisé en 5q33-q34.

- La LGMD 2G est due à une déficience en téléthonine, une protéine du muscle, localisée dans le muscle squelettique et le myocarde au niveau de la strie Z (gène de la téléthonine sur le chromosome 17, en 17q12).

- La LGMD2H est due à des mutations du gène TRIM 32 situé sur le chromosome 9 (en 9q31-11). Bien que la fonction de la protéine TRIM32 soit encore inconnue, il pourrait s'agir d'une enzyme qui reconnaît les protéines altérées et les adresse au protéasome pour qu’elles soient dégradées.

- La LGMD2I est due à une anomalie localisée sur le chromosome 19 (région 19q13.3) dans le gène codant la FKRP2 (fukutine related protéine), la protéine en cause dans la dystrophie musculaire congénitale de Fukuyama. Il s’agirait d’une glycosyltransférase importante pour la maturation de l’alpha dystroglycane.

- la LGMD 2J est due à des mutations récessives dans le gène de la titine, celui-là même qui est en cause dans une myopathie distale (type Udd). La recherche de mutations est particulièrement difficile dans ce gène très grand.

- La LGMD 2K est due à des mutations récessives du gène POMT1, une enzyme de la glycosylation déjà en cause dans certaines formes sévères de dystrophie musculaire congénitale (en l’occurrence le syndrome de Walker-Warburg). En plus du tableau classique de myopathie des ceintures, il existe un retard mental de sévérité variable. Cette entité n’a pour l’instant été décrite qu’en Turquie.

Source: Site de l'AFM